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                  水凝膠材料的力學特性與其對細胞的調控作用機制

                  更新時間:2024-01-15      點擊次數:113

                  水凝膠是生物醫用領域的重要生物材料,也是研究熱點。但人體內細胞與組織的微環境和調控機制復雜,水凝膠的應用仍存在一些待解決的疑問。隨著生物力學的發展,越來越多的研究者發現除水凝膠的材料及生物學特性以外,生物力學特性也是調控細胞功能、影響組織再生修復的關鍵因素之一。

                  水凝膠是一種以水為分散介質的三維網絡結構聚合物材料,因其良好的生物相容性、藥物負載和緩釋特性、多孔結構、滲透性和親水性,尤其是其高度類似于人體組織的吸水及保濕能力,一直是組織工程與再生醫學的研究熱點。

                  細胞外基質(ECM)是細胞生長的微環境,由各種蛋白質和多糖組成,可以調節生長、發育和死亡等各種細胞行為。細胞與ECM之間的緊密聯系,使它們能夠敏銳地感知外部環境的變化。當ECM力學特性發生變化時,細胞會感知并做出響應,從而導致細胞分化、增殖、生長、遷移、信號轉導等一系列生物學功能的變化。水凝膠作為具有廣闊應用前景的類ECM生物材料,其力學設計將對細胞生長增殖、分化及其功能的發揮產生直接影響。

                  彈性模量(剛度),指材料在受力時的彈性形變能力,是評估生物組織及生物材料力學性能的重要指標。不同器官的力學性能決定組織功能并調節細胞行為。人體不同組織彈性模量存在較大差異,跨越多個量級,如人體皮膚的彈性模量為0.9-20 kPa,骨骼的彈性模量為3-30 GPa 。組織的彈性模量對細胞功能的發揮至關重要,疾病的發生發展都伴隨著組織彈性模量的異常。ECM的彈性模量與細胞分泌胞外基質成分及其胞外基質蛋白相關修飾等因素密切相關。因此構建具有再生修復功能的水凝膠材料時,其彈性模量對細胞生長分化、細胞功能的正常發揮都極為重要。

                  黏彈性是一個具有時間維度的力學參數,主要體現為應力松弛、蠕變、率相關等應力-應變響應。黏彈性作為天然組織的一種常見和基本的力學特征,已在活體組織和器官中得到廣泛驗證,包括皮膚、肌肉、軟骨、血管、肌腱、大腦、肝臟、乳房和胚胎等 。組織的黏彈性主要源于ECM和細胞生物化學成分和組織特異性結構的多樣性。ECM富含生物大分子物質,如蛋白聚糖、透明質酸、膠原蛋白、纖維蛋白和層黏連蛋白,其力學行為表現出時間依賴性。細胞對其周圍的動態微環境進行感知和響應,以實現細胞功能。


                  1.1 水凝膠彈性模量

                  由于水凝膠材料與椎間盤髓核組織相近的特性,許多學者開發了針對椎間盤退變、替代髓核的水凝膠支架材料,并研究了彈性模量對髓核細胞的調控作用。研究發現低模量基質可促進髓核來源干細胞增殖及成軟骨分化,而高模量基質可促進其成骨分化,表明髓核細胞的分化受基質剛度有效調節。富含層黏連蛋白的柔軟基質可促進髓核細胞增殖、細胞形態、細胞間相互作用和蛋白多糖的產生,提示基質剛度可調節細胞的生存?;|剛度提高,可促進髓核細胞鋪展面積、高度等形態變化,并且可激活TRPV2和PI3K/AKT信號通路,線粒體釋放細胞色素C,促進髓核細胞凋亡。通過水凝膠來模擬退變髓核組織,發現提高基質剛度,可通過激活YAP/TEAD1/Cyclin B刺激髓核細胞的增殖,加劇髓核組織纖維化。此外,提高基質剛度,可誘導YAP通過?;o酶A合成酶長鏈家族成員4(ACSL4)介導髓核細胞脂質過氧化和鐵死亡。

                  除髓核細胞外,光介導硬化交聯水凝膠相關研究表明,在硬化后的水凝膠上,細胞產生牽引力和YAP/TAZ核穿梭減少, 肝星狀細胞活化減少。較軟的基質可促進腫瘤組織內動力蛋白相關蛋白(Drp1)線粒體聚集,導致胞內Ca2+升高,從而誘導線粒體碎裂和Parkin/PINK1介導的線粒體自噬。使用動態水凝膠培養間充質干細胞(MSC),隨后期水凝膠硬化,MSC表現出顯著升高的成骨ECM分泌、基因表達和YAP通路的激活,體內評估進一步表明,動態硬化對MSC成骨的增強顯著促進了骨重建?;|的剛度還可用于指導破骨細胞的命運,增加基質剛度可抑制整合素β3介導的Rho-ROCK2-YAP力學轉導,促進破骨細胞的生成。

                  1.2 水凝膠彈性模量調控細胞功能的相關機制

                  細胞為與周圍的力學環境相協調,需將外部力學刺激轉化為影響基因表達的相關生化信號,這一過程被稱為力學轉導。力學信號轉導始于整合素和其他黏附蛋白探測微環境的物理特征,然后通過肌動蛋白的收縮性和F-肌動蛋白(F-actin)骨架來調節自身張力狀態以平衡細胞外力,進而產生相關生物信號并在細胞中傳導。

                  研究表明,轉錄調節因子YAP/TAZ在細胞力學信號的轉導過程中發揮重要作用。YAP/TAZ是兩個高度相關的轉錄調節因子,主要分布于細胞質與細胞核中。YAP/TAZ活性受F-actin細胞骨架的構象和分裂調節,而F-actin的構象和分裂主要取決于細胞黏附的基質。在大而堅硬的基質上細胞形態鋪展,非肌肉肌球蛋白Ⅱ驅動形成細胞骨架及ROCK表達水平升高,激活YAP/TAZ通路;反之在較軟或較小的基質上細胞變圓,黏附面積減少,抑制YAP/TAZ通路。在一定程度上,水凝膠基質剛度等微環境可通過影響YAP/TAZ的力學傳導來決定細胞命運。通過剛度可調節聚丙烯酰胺水凝膠體系進行多能干細胞衍生胚狀體研究3D培養。

                  水凝膠的剛度可誘導干細胞中YAP相關蛋白力學轉導因子的剛度依賴性激活與肌動蛋白細胞骨架重排,進而影響干細胞的分化方向?;|剛度可通過整合素聚集F-actin來影響細胞的形態及其產生張力的能力, 調控YAP/TAZ通路,進而調控細胞的功能。例如肝纖維化現在被認為是肝硬化患者肝再生特性喪失和癌癥出現的一個重要因素,堅硬ECM的形成主要因為肝星狀細胞轉分化為肌成纖維細胞。這種轉化是YAP/TAZ依賴性的,通過強化基底材料可導致YAP/TAZ活化和纖維化。

                  水凝膠基質剛度作為一種力學刺激,其在細胞內的傳導過程也依賴于對力學敏感的離子通道。Piezo1作為一種力學敏感離子通道,其可被肌動蛋白骨架拖動并在相關力學刺激下誘發門構象變化,調控陽離子選擇性跨膜運輸進而調控細胞生長增殖與分化。

                  心肌素相關轉錄因子(MRTF-A)主要分布于細胞質,是一類對胞外力學刺激信號敏感的轉錄輔激活因子,其可與G-actin結合。力學刺激信號促進F-actin組裝消耗細胞質內G-actin,導致游離狀態MRTF-A增多導致穿梭入核的數量大于出核數量,引起胞核MRTF-A水平升高。隨水凝膠基質剛度增加,導致F-actin聚集細胞呈現扁平擴散狀,核內MRTF-A水平升高,髓核細胞標志物表達降低并伴隨生物合成功能降低。細胞膜上及胞質中力學敏感相關蛋白可感知基質剛度,并將力學信號轉化為生化信號,進而對細胞或周圍細胞的功能產生影響。


                  2.1 水凝膠黏彈性

                  隨著生物力學的發展,越來越認識到ECM動態力學特性對細胞行為的調控、維持組織生理狀態、病理的發生與發展以及組織再生修復的重要性?;|黏彈性可以影響細胞的各種行為,包括細胞黏附、遷移、增殖以及干細胞分化,甚至影響ECM合成。水凝膠的黏彈性也是組織再生修復中的關鍵因素之一。

                  椎間盤處于動態力學環境中,黏彈性在維持椎間盤穩態中起著至關重要的作用。髓核通過負電荷的糖胺聚糖(GAG)調節組織滲透壓負責水的吸收和保留而賦予其黏彈性特性。在椎間盤退變的過程中,髓核含水量逐漸降低,ECM中的膠原以及蛋白多糖被降解,糖胺聚糖含量降低,導致其力學性能發生變化,特別是黏彈性行為出現明顯的丟失。

                  2.2 基質黏彈性的力學傳導及調控機制

                  雖然天然水凝膠在細胞培養中得到了廣泛應用,但黏彈性的生物學影響近些年才引起關注。細胞生物學行為,包括黏著斑的形成、細胞擴散、MSC分化、細胞遷移和ECM合成,都受基質黏彈性而非初始彈性模量的調節。細胞對基質的動態力學重塑由黏彈性性質實現。

                  基質黏彈性能可通過黏著斑(FA)將力學刺激傳導到細胞中并啟動后續信號通路,FA可通過跨膜受體(如整合素)將細胞內肌動蛋白細胞骨架束與ECM成分動態連接。FA的形成也受到基質黏彈性的影響,并且在具有更快弛豫的水凝膠中觀察到促進FA的形成。關鍵力學轉導因子YAP/TAZ也與基質黏彈性調控細胞密切相關,YAP/TAZ也在具有快速應力弛豫的基底上的核定位增強?;酿椥哉{控細胞行為與YAP在細胞中的定位相關。


                  3.1 水凝膠的循環力學特性

                  人體內的生理載荷大多是動態循環載荷,因此對于水凝膠其循環力學性能直接影響其力學可靠性和結構完整性。具有良好循環性能的水凝膠應該能夠在多次加載和卸載循環中保持其力學強度和形狀恢復能力,而不會發生斷裂或失去功能。

                  3.2 水凝膠力學特性與動態載荷協同

                  細胞的自然力學環境除了ECM的力學特性,還有從外部載荷施加到細胞上的剪切力、張力和壓縮力等。組織力學特性與動態載荷協同調控細胞周圍力學微環境,維持組織正常的結構與功能。因此,許多研究開始探討多模式力學刺激來調節細胞行為,包括彈性、黏彈性、基質形貌和外部力學刺激。


                  4.1 水凝膠的力學強度

                  水凝膠材料用于代替或者修復受損的生物組織時,與周圍組織一起提供力學支撐和保護,因此需要足夠的力學強度來承受生理載荷。盡管與其他生物材料相比,水凝膠的強度相對較低,但學者們仍致力于開發具有高強度、高韌性和良好的回彈性能的水凝膠材料。

                  4.2 水凝膠的降解力學特性

                  水凝膠的降解性能直接影響其在體內的生物相容性和生物力學特性。在降解過程中,水凝膠仍需要一定的力學特性來匹配修復組織及周圍的力學環境。目前應用于大段骨缺損、皮膚等承重部位的可降解水凝膠有很多相關研究,但對于材料應用過程中的降解力學性能研究仍存在很多空白,未來應予以關注。

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